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        「青蓮聚焦」鐵死亡代謝基礎第二彈
        

    
        
        
        2022-04-28 00:00:00
        
        
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        鐵是人體內重要的微量元素，保持正常的鐵平衡對機體氧的運輸，DNA和 ATP的生物合成等至關重要 。鐵主要以離子形式存在于機體內細胞內 Fe2+超標會誘發機體產生大量具有代謝毒性的 ROS，進而氧化細胞膜脂質等導致細胞鐵死亡。鐵還以 Fe3+形式存在，研究發現膜蛋白轉鐵蛋白受體 1（TFR1）可轉運三價鐵離子進入細胞，在二價金屬轉運蛋白 1（DMT1）作用下將 Fe3+轉為Fe2+，多余的鐵儲存在鐵蛋白里。
        鐵死亡是一種在鐵離子的參與下，因鐵依賴性活性氧（ROS）的異常堆積而導致氧化還原平衡失調，隨之導致細胞死亡的新型死亡方式。具體表現為：細胞發生鐵死亡后主要形態特征為線粒體變小，雙層膜密度增加，線粒體嵴消失，外層線粒體膜破裂，細胞質以及脂質活性氧自由基增多。近年來對其研究也日益增多。
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        圖1：鐵死亡自提出這一概念以來發文量（數據來自PubMed 2022-04-20）
         
        接下來這篇綜述，介紹了對目前鐵死亡的分子機制和調節網絡、鐵死亡在腫瘤抑制和免疫監測中的潛在生理功能、其病理作用以及治療靶向的潛力的批判性分析。本綜述為提高鐵死亡研究的可重復性和可靠性提供實用指南。之后，我們討論了重要的概念和迫切的問題，應該是未來鐵死亡研究的重點。



        1：鐵死亡抑制途徑

        近年來，在對鐵死亡機理的理解方面取得了快速進展。通過System xc–GSH–GPX4途徑在抑制鐵死亡作用中的初步發現，現在確定了磷脂氫過氧化物(一種基于脂質的活性氧(ROS)形式，PLOOH)是促進鐵死亡發生的重要參與者。已經確定了GPX4非依賴性鐵死亡監測途徑。此外，多不飽和脂肪酸（PLOOH）合成的機制，特別是多不飽和脂肪酸的前體(PUFA)的合成和活化，已經在鐵死亡的背景下進行了廣泛的研究。重要的是，所有這些研究都集中在細胞代謝上，并揭示了鐵死亡和代謝途徑之間的密切關系（鐵死亡與代謝為起始階段）。
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        圖2：鐵死亡抑制途徑

        （A）胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體（System xc-）-谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）通路：是細胞發生鐵死亡的重要調節因子 ，在細胞增殖 、腫瘤發生及放化療中發揮重要調節作用。
        GPX4是催化哺乳動物細胞中PLOOHs還原的主要酶。GPX4失活，會造成PLOOHs的積累，可能導致快速和不可修復的膜損傷，導致細胞發生鐵死亡。所以可以采用外源性藥物進行調節相關通路中的因子來抑制鐵死亡的發生。
        （B）鐵死亡抑制蛋白（FSP1）途徑：FSP1通過還原泛醌(或其部分氧化產物半氫醌)產生泛醌醇來抑制脂質過氧化和鐵死亡，泛醌醇又可以直接還原脂質自由基以終止脂質自氧化，或者通過再生氧化的α-生育酚自由基(維生素E)來間接抑制脂質過氧化和鐵死亡。
        （C）GTP環水解酶1(GCH1)-BH通路：通過其代謝產物四氫生物蝶呤(BH4)和二氫生物蝶呤(BH2)來防止鐵死亡，有文獻表明BH4能保護含有兩個PUFA尾的磷脂免受氧化降解。



        2：鐵死亡調節途徑
        調控鐵死亡相關促進或監測分子、氧化還原和鐵穩態以及細胞代謝的生物過程會影響鐵死亡過程。正如預期的那樣，氧化應激反應轉錄因子NRF2可以通過刺激其多個典型靶基因的表達來減輕鐵死亡。此外，越來越多的證據表明，在特定的生物學環境下，多種信號通路可以決定細胞對鐵死亡的敏感性。
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        圖3：鐵死亡中的代謝和細胞信號傳導
         
        2.1 GPX4和FSP1通路（見上節）。
        2.2 Hippo-YAP通路。
        該通路主要調節細胞增殖和器官大小。由于該通路的多種成分在癌癥中經常發生突變，主要導致YAP/TAZ表達或活性增加，甚至和其他信號通路相互作用，從而誘導鐵死亡發生。
        2.3 AMPK 信號傳導。
        細胞代謝應激與缺乏葡萄糖增加ROS的產生，表明缺乏葡萄糖促進鐵死亡。但也有研究認為缺乏葡萄糖可以抑制鐵死亡。這個現象的發生是由于AMPK通路被激活，啟動一個針對鐵缺乏的能量應激保護程序，該程序涉及PUFAs的生物合成受損。而多不飽和脂肪酸對于脂質過氧化驅動的鐵死亡是必不可少的。這一發現具有實際應用價值，因為發現激活這一能量應激程序可以預防腎缺血-再灌注損傷。通俗的說，這種保護機制可能是抵御器官損傷的一道防線，器官損傷可能與能量衰竭有關。
        2.4 缺氧信號傳導。
        有研究證明缺氧促進了鐵死亡的發生。線粒體復合體ⅲ可通過損傷線粒體膜直接導致脂質過氧化，導致細胞內H2O2水平升高；缺氧驅動缺氧誘導因子(HIFs)的激活，然后對透明細胞癌的研究發現，這些細胞對GPX4抑制誘導的鐵死亡的高敏感性是由HIF2α亞型驅動的。在這種情況下，缺氧誘導因子2α被證明是缺氧誘導的脂滴相關蛋白(HILPDA)表達的原因，然后驅動多不飽和脂質的富集從而誘導鐵死亡的發生。



        3：鐵死亡潛在的生物學功能

        GPX4和FSP1等多種監測機制已經進化為保護細胞免受鐵死亡。因此，推測起來，鐵死亡可能是在富含鐵和氧的環境中出現的古老的調節細胞死亡形式。但是鐵死亡有什么有益的、生理上相關的作用嗎？
        理論上這是可能的。一個相關的例子可能是活性氧和脂質氫過氧化物。這些物種一開始被認為僅僅是新陳代謝的有毒“副產品”，但我們現在知道它們賦予基本的生理功能，例如細胞信號和免疫，它們是在幾個亞細胞位點特意產生的，以調節細胞生理事件。類似地，鐵死亡也可能被用來完成對生命有益的任務。越來越多的證據，盡管是間接的，表明鐵死亡在腫瘤抑制和免疫調控中的生理功能。
        在抗腫瘤方面，有文獻表明，P53、BAP1（腫瘤抑制因子和表觀遺傳調節因子）能夠通過抑制System-Xc亞單位SLC7A11的轉錄來促進鐵死亡，從而使p53表現出對體內和體外的腫瘤抑制功能；在免疫調節方面，有文獻表白細胞介素-4和白細胞介素-13抑制某些細胞(包括腎、肺、脾和心臟)中GPX4的表達，同時ALOX15的表達增加，從而使花生四烯酸代謝物的大量產生；在植物免疫系統中，有文獻表明鐵死亡促進了水稻的宿主免疫力，以抵抗真菌M. Oryzae的感染，特定稻瘟病細胞的鐵死亡可能和脂質過氧化有關，可以防止米曲霉感染。



        4： 鐵死亡在疾病和治療中的作用
        被廣泛記錄。在本節中，我們將重點關注鐵死亡在癌癥和缺血再灌注損傷中的作用。
        4.1 鐵死亡在癌癥中的作用
        多種癌蛋白、腫瘤抑制因子和致癌信號轉導通路可以調節鐵死亡。因此，它們在癌癥中的變化可以用作生物標志物來預測癌細胞對鐵死亡誘導療法的反應性。以E-鈣粘蛋白-NF2-HIPPO-YAP途徑為例，結合《癌癥基因組圖譜》(TCGA)的數據：腫瘤抑制因子E-鈣粘蛋白功能缺失突變在乳腺小葉浸潤癌(~65%)和彌漫性胃腺癌(~25%)等癌癥中較為常見；類似地HIPPO成分LATS1/2腫瘤抑制因子的突變也發生在各種癌癥中；還有一個明顯的靶點是GPX4，現有的GPX4抑制劑共價修飾GPX4的硒代半胱氨酸殘基以及其他硒蛋白，從而引發了特異性問題，這些抑制劑也具有高反應性，因此具有不穩定性；與靶向GPX4不同，SLC3A2/Slc7a11的表達與黑色素瘤和膠質瘤患者的臨床結果呈負相關，因此通過抑制System xc-來限制細胞囊腫的有效性的方法也非常關鍵；缺乏GPX4的癌細胞可以被FSP特異性抑制劑iFSP1有效殺死，而在GPX4含量高的癌細胞中，iFSP1與RSL協同作用。因此，FSP1抑制劑可能會進入臨床，尤其是在治療耐藥或去分化的癌癥實體中。 
        4.2 鐵死亡在缺血后再灌注中的作用
        缺血后再灌注可導致受影響器官的大量細胞死亡和炎癥反應，導致毀滅性疾病，包括腦中風、缺血性心臟病和肝、腎損傷。有研究證明鐵死亡是與缺血-再灌注損傷相關的細胞死亡的主要原因，部分原因為缺血誘導的氧化應激。這些發現表明抑制鐵死亡是治療缺血性損傷相關疾病的潛在治療方法。
        使用大鼠海馬切片培養的離體實驗表明，谷氨酸誘導的神經元興奮毒性細胞死亡可以被自由基捕獲抗氧化劑ferrostatin1阻斷(ReF.1)。由于谷氨酸誘導的神經毒性與中風和各種神經退行性疾病有關，并且高濃度的細胞外谷氨酸可通過抑制System xc功能誘導鐵死亡，鐵死亡可能是這些腦疾病的發病機制之一。
        鐵死亡在缺血性心臟病中的作用也被廣泛研究。在模擬小鼠心臟缺血-再灌注損傷的離體系統中，已經表明鐵螯合劑和谷氨酰胺解酶抑制劑顯著減輕了心肌細胞死亡，減少了心臟組織的損傷并改善了其功能，表明了鐵死亡靶向治療缺血性心臟病的潛在治療價值。
        鐵調抑制劑在小鼠缺血-再灌注損傷模型、誘導性全身GPX4缺失的遺傳模型和葉酸誘導的急性腎損傷模型中均可減輕腎小管細胞死亡和急性腎衰竭。這些研究還表明，由于這種細胞死亡的促炎性質，鐵死亡導致先天免疫系統的激活，這可能通過介導移植排斥進一步損害移植的成功。另一個經常移植的器官是肝臟。GPX4肝細胞特異性消融的小鼠新生時死亡，而高膳食維生素E可以彌補肝臟GPX4的缺乏。之后，鐵死亡也與心臟移植有關?？傊?，鐵死亡抑制劑可能是支持各種器官移植成功的有效藥物。



        5：總結

        鐵死亡作為一種獨特的細胞死亡方式，將以前細胞代謝的不同成分整合成一個緊密的網絡，包括鐵、硒、氨基酸、脂質和氧化還原反應。隨著鐵死亡研究的進展，我們開始認識到這個網絡在生物過程（生理和病理）中起著廣泛的作用。雖然在鐵死亡的調節機制方面已經取得了相當大的進展，但對于鐵死亡致細胞死亡的確切分子事件仍不明確。在未來的幾年里，這些研究將深入闡明鐵死亡的生理和病理作用，在特定生物標記物的使用和對患者發病背景的精準評估的指導下，新的基于鐵死亡的療法將被發現和應用于臨床。

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        參考文獻
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        文章名稱：鐵死亡：機制、生物學和在疾病中的應用
        期刊名稱：Nat Rev Mol Cell Biol, 2021  IF= 55.47，
        參考文獻：Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease.
        原文鏈接：10.1038/s41580-020-00324-8

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        鐵死亡
        
    
        

    
        本文網址：http://www.luobotuitui.com/news/681.html
        

    
        
        
        
    
        

        



        
    
        
        
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