蛋白質糖基化修飾是一種重要、普遍的蛋白質翻譯后修飾。研究表明超過百分之50的真核生物蛋白質被認為是經過糖基化修飾的，糖蛋白在許多生物過程中發揮著重要作用，且具有重要的細胞功能，如增加蛋白質的穩定性、保護蛋白質免于降解、增加蛋白質溶解度以及調節蛋白質活性等。主要參與細胞間識別、調控、信號傳導、免疫應答、細胞轉化和疾病的發生發展。加下來，多組學聯合分析分享一篇題為“Protein Glycosylation and Tumor Microenvironment Alterations Driving Cancer Hallmarks”的綜述論文，介紹了蛋白質糖基化對腫瘤微環境改變和腫瘤標志物的影響。

遺傳和表觀遺傳改變被認為是癌癥發展的主要原因，蛋白質水平的下游表型變化是癌癥進展和傳播的驅動力之一。具體而言，翻譯后修飾（如糖基化）會影響蛋白質運輸、穩定性和折疊，改變其生化和生理特性。此外，聚糖決定蛋白分解模式并直接介導配體-受體相互作用、致癌信號轉導、免疫識別、遷移以及細胞-細胞和細胞-基質粘附。

癌癥中的蛋白質糖基化

糖基化是膜結合蛋白常見、結構多樣和復雜的翻譯后修飾，是一種非模板化但高度調控的過程，可根據生理和病理情況迅速變化。聚糖是由內質網(ER)和高爾基體(GA)中核苷酸糖轉運蛋白、糖基轉移酶(GT)和糖苷酶的高度協調作用產生的。在細胞膜和胞外糖蛋白中可以發現兩類主要的葡聚糖：1）O-GalNAc聚糖，在GA中通過將GalNAc與絲氨酸(Ser)或蘇氨酸(Thr)殘基的羥基結合而啟動，形成簡單的O-Glycan Tn抗原(GalNAcα-Ser/Thr)。Tn抗原可以進一步延長成不同的核心結構，作為更復雜的O-GalNAc聚糖的支架；2）N-聚糖，其生物合成始于內質網，在ASN-X-Ser/Thr(X表示除脯氨酸以外的任何氨基酸)的肽保守序列中的天冬酰胺(ASN)殘基上添加寡糖鏈。N-聚糖在GA中經歷進一步的結構成熟，以產生部分未加工的寡甘露糖，或者更常見的是復雜或混合型結構，這些結構經常經歷進一步的延伸。

癌癥中廣泛發生的糖基化修飾源于聚糖長度的改變，通常朝向更短的O-聚糖和更多分支的N-聚糖。伴隨而來的是影響糖鏈末端表位性質的唾液酸化和巖藻糖化糖鏈的關鍵變化。此外，據報道，糖胺聚糖 (GAG) 的聚糖鏈也發生了一些變化。異常糖基化通過調節腫瘤增殖、侵襲、轉移和血管生成促進腫瘤發生，經常被認為是癌癥的標志。

圖1. 調節癌癥標志的主要聚糖類別

腫瘤微環境和糖基化對癌癥標志物的影響

位于細胞膜外側的糖蛋白和糖基結合在一起，驅動癌細胞與腫瘤微環境(TME)之間的相互作用。糖鏈和TME都促進癌癥標志物的獲得，通過影響細胞黏附和細胞-細胞識別以及細胞內信號和細胞外基質的相互作用，增加了癌癥進展的復雜性。在這里，重要強調糖基化對腫瘤標志物的促進作用，包括基質細胞的作用。

圖2. 聚糖、糖蛋白在目前公認的癌癥標志物中的作用

糖基化對個性化醫療的意義

糖基化變化不僅反映了細胞的基因組、轉錄組、蛋白質組和代謝組狀態，還反映了其外部微環境，這使得糖基化對于影響腫瘤和基質細胞的個性化治療具有重要意義。在系統水平上，糖基化可提供對個人健康/疾病狀態的全局反映，并且可以作為治療成功的預測指標。在此背景下，出現了幾個血清學標志物，幾個FDA批準的癌癥糖生物標志物目前用于臨床實踐。對膀胱癌糖蛋白組的一項有針對性的研究顯示，特定的MUC16糖型(CA125抗原)可用于定義化療耐藥患者的亞群，而僅基于蛋白質的存在無法找到關聯。此外，液體活檢領域正在迅速發展，從專注于單一或少數蛋白質生物標志物的經典方法，向可能改善這些初步發現的多重方向（如糖基化）發展。

盡管有這些有希望的進展，但目前的診斷策略是基于測量蛋白質標志物的濃度，而忽略其糖基化狀態，即使它可能提供關鍵信息來改善診斷和對患者進行分型。這可能是因為缺乏適宜的工具，使衛生保健技術人員能夠在臨床實驗室的標準能力范圍內以足夠的特異性和敏感性獲得這些信息。此外，由多個糖基化位點和糖基化模式引起的蛋白質標志物的糖異質性可能進一步阻礙選擇性。因此，對癌癥特異的糖鏈信息和糖位點的深入了解，以及它在健康人群中的狀態，是在診斷過程中的一個關鍵步驟。此外，要成功地將有希望的研究成果轉化為可靠的臨床試驗，對潛在診斷目標的分層和大規模驗證也是不可或缺的。在將來，將越來越多的糖組學和糖蛋白組學數據與患者基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學相結合的包容性方法將對早期診斷、預后、患者分層和改善癌癥管理的新靶點和治療策略產生重大影響。

圖3. 基于聚糖的治療策略

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